Por Daniel Fernandes e Jamil Assreuy – Departamento de Farmacologia – Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)

A familiaridade com a hipertensão, popularmente denominada pressão alta, é quase inevitável. Esta condição crônica afeta muitas pessoas e sua gravidade reside no fato de que representa um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento de condições sérias, como acidente vascular cerebral, infarto, aneurisma arterial, insuficiência renal e cardíaca.

Felizmente, hoje dispomos de diversas opções de tratamento para a hipertensão. Uma abordagem notável teve início com as pesquisas do cientista brasileiro Sérgio Ferreira, que, em colaboração com cientistas de diversas partes do mundo, desvendou os componentes isolados a partir do veneno de jararaca (Bothrops jararaca). Esses estudos revelaram que os componentes do veneno da jararaca eram capazes de reduzir a formação de um peptídeo (pequena cadeia de aminoácidos) chamado angiotensina II.

Acontece que a angiotensina II contrai os vasos sanguíneos aumentando a pressão arterial. Logo se percebeu que impedir a formação de angiotensina II era uma abordagem interessante para tratar pessoas com pressão alta. Com base nessas descobertas, surgiram fármacos inovadores, como o captopril, que revolucionaram o tratamento da hipertensão e de outras doenças do sistema cardiovascular. Essa linha de pesquisa também abriu portas para a descoberta de outras classes de fármacos que interferem em pontos diferentes do mesmo sistema, como evidenciado nos fármacos apresentados na figura abaixo.

Olhando o atual cenário de fármacos mostrados na figura parece que alcançamos os limites de possibilidades de pontos de atuação na via de formação da angiotensina II. Só que não! A saga iniciada com a jararaca ainda não acabou! 

Recentemente, em um estudo liderado pelo Professor George L.  Bakris da Universidade de Medicina de Chicago, foi testada uma alternativa inovadora para tratar a hipertensão. Os cientistas descobriram que o zilebesiran, um RNA de interferência que inibe a síntese de angiotensinogênio pelo fígado e reduz os níveis de angiotensinogênio no sangue. Sem angiotensinogênio, não ocorre a formação de angiotensina II! Estes RNAs de interferência são pequenos RNAs capazes de reconhecer especificamente uma sequência de RNA mensageiro (mRNA) alvo e causar sua destruição (“silenciamento”). Como a formação do RNA mensageiro é essencial para produzir as proteínas nas células, as moléculas do RNA de interferência, ao interagir com o RNA mensageiro, reduzem a produção de proteínas-alvo, no caso, o angiotensinogênio. 

No estudo publicado recentemente no New England Journal of Medicine, pacientes com hipertensão que receberam uma única injeção subcutânea de zilebesiran tiveram uma redução dos níveis de angiotensinogênio acima de 90%. Mas o mais importante é que a pressão arterial destes pacientes permaneceu diminuída por pelo menos 24 semanas! Isso mesmo, uma única injeção gerou uma redução da pressão arterial por aproximadamente 6 meses! De acordo com os autores da pesquisa, a expectativa é que o uso de 2 a 4 doses anuais seja suficiente para um adequado controle da pressão arterial. 

As reações adversas foram limitadas a efeitos leves no local da injeção. Mas à medida que avançamos para estudos de fases subsequentes, um monitoramento rigoroso será fundamental para garantir a segurança e eficácia do medicamento.

No entanto, o efeito máximo de redução nos níveis angiotensinogênio circulante foi alcançado na terceira semana e o efeito máximo de redução na pressão sanguínea apenas na oitava semana após o tratamento. Portanto, o medicamento não será apropriado para situações em que seja necessária uma redução rápida da pressão arterial. Também ainda é preciso demonstrar que, além de reduzir a pressão arterial, o tratamento com o zilebesiran seja tão eficiente como os atuais tratamentos em reduzir as complicações causadas pela hipertensão, como por exemplo infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca e doença arterial periférica. Outros estudos para avaliar a eficácia e segurança do zilebesiran estão em andamento e logo teremos melhores respostas. 

De qualquer forma, estamos vivenciando a consolidação de uma nova abordagem terapêutica. A utilização de RNA de interferência até então vinha sendo aplicada apenas para doenças raras. Entretanto, agora está sendo testada na hipertensão, uma das doenças mais prevalentes no mundo!  Com o tempo saberemos se esta nova abordagem será de fato revolucionária! 

Para saber mais:

• Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension
• Vídeo sobre o pesquisador brasileiro Sérgio Henrique Ferreira