Os PROTACs e a corrida do ouro para o desenvolvimento de drogas revolucionárias

Por Bruno Costa da Silva – Champalimaud Centre for the Unknown/Lisboa – Portugal

­

Toda vez que ouvimos falar de uma medicação, nova ou velha, em geral nos referimos a uma pequena molécula ou a um anticorpo que possui a propriedade de se ligar à uma biomolécula alvo (normalmente proteínas) e com isso perturbar a sua atividade. Ao fazer isso pode-se, por exemplo, inibir uma proteína envolvida em um processo específico – como inflamação ou crescimento celular – e assim obter um efeito terapêutico. Seguindo esse princípio básico, temos drogas que podem inibir o crescimento de bactérias, amenizar a inflamação em uma lesão, diminuir um processo de dor ou desacelerar o crescimento de células tumorais, dentre diversos outros exemplos. Entretanto, um ponto importante a ser considerado nesta estratégia é que, para serem efetivas, estas drogas precisam se ligar a um local destas proteínas associado à sua atividade, conhecido como sítio ativo. O problema é que se estima que pelo menos 80% das proteínas produzidas por células humanas não possuem um sítio ativo definido. Ou seja, se alguma proteína associada à uma patologia pertencer a esses 80% nenhuma das estratégias convencionais poderão modular a sua atividade e a sua doença associada. Não surpreendentemente esses casos não são raros.

O processo de produção, distribuição, redirecionamento, reciclagem e eliminação de biomoléculas em nossas células é bastante dinâmico, sendo esses aspectos cruciais em sistemas biológicos. Um exemplo claro dessa dinâmica é visto com proteínas que, após serem sintetizadas, viajam por intrincados sistemas altamente regulados de transporte e distribuição em nossas células. Como em qualquer feira de frutas ou grande rede de mercadorias em certos momentos, produtos que estão acumulando poeira na prateleira, atrapalhando o acesso e o funcionamento de outros produtos ou que são impróprios para uso, comumente são marcados como “lixo” e jogados fora. O mesmo acontece com proteínas. Dentre diversos outros mecanismos já conhecidos, o que envolve a ligação de moléculas chamadas de Ubiquitina como um carimbo de “lixo” é frequentemente empregado na eliminação de proteínas de nossas células.

Interessados em estudar e eventualmente manipular este processo de eliminação de proteínas, em meados de 2001, em artigo liderado por Craig Crews e Raymond Deshaies e publicado na revista PNAS, Cientistas Descobriram Que é possível marcar artificialmente proteínas com o selo de “lixo”, através do uso de compostos sintéticos chamados de Moléculas Quiméricas Dirigidas a Proteínas, do inglês Protein-Targeting Chimeric Molecule ou PROTACs. Na altura da publicação deste trabalho, especulou-se que os tais PROTACs poderiam futuramente ser utilizados como novos agentes terapêuticos para a eliminação de proteínas envolvidas com patologias, tais como câncer e doenças neurodegenerativas. O melhor de tudo é que, diferentemente das drogas convencionais, os tais PROTACs podem ser utilizados para proteínas com ou sem sítio ativo definido. Isto não apenas pode permitir o desenho de novas drogas dirigidas a alvos terapêuticos nunca antes explorados, mas também a busca de planos B, C, D… para casos em que pacientes não respondem ou deixam de responder a terapias convencionais, como em casos de quimioresistência de pacientes com tumores.

Os PROTACs claramente não parecem ser mais um devaneio ou uma vaga esperança resultante de um achado isolado em uma pequena sequência de trabalhos científicos. Isso fica bastante claro no fato de gigantes farmacêuticas, como a Roche, Pfizer, Merck, Novartis e GlaxoSmithKline, estarem não só investindo bilhões de dólares no estudo de PROTACs aplicáveis para o tratamento das mais diversas doenças, mas também terem departamentos inteiros dedicados ao estudo dessa nova modalidade de drogas. E o mais importante, dezenas de novos PROTACs já estão em fase avançada de estudo, podendo em breve ser testados em pacientes.

Resultados bem-sucedidos já obtidos com o PROTAC Lenalidomida em mielomas e dados promissores em ensaios clínicos e pré-clínicos em andamento com tumores de próstata (PROTACs dirigidos aos receptores de andrógeno) e Alzheimer (PROTACs dirigidos à proteína Tau) sugerem que podemos estar diante de uma importante revolução nos campos da farmacologia e medicina.

Para saber mais acesse os artigos originais abaixo:

Os fungos transformaram nosso Planeta

Por Marcela Monteiro & Elisandro Ricardo Drechsler dos Santos, Dpto. BOT-CCB, PPGFAP – UFSC

Plântula e sua rizosfera significativamente ampliada pelas hifas do fungo micorrízico. Fonte: Pinterest.

Os fungos, até a década de 60, eram equivocadamente classificados como plantas. Mais recentemente, o Reino Fungi vem recebendo a devida atenção, não só por ser um grupo único de organismos extremamente diversos, mas também por suas funções no meio ambiente.

Os fungos são responsáveis por serviços ecossistêmicos essenciais para manutenção do equilíbrio natural, tão importantes quanto a fotossíntese das plantas e algas. Dois destes importantes serviços merecem destaque. Um deles, e talvez o mais conhecido, é o fato de os fungos atuarem como decompositores naturais, sendo fundamentais na ciclagem de nutrientes, pois degradam potencialmente tudo ou quase tudo. O segundo que merece destaque, igualmente importante, mas menos conhecido é o fato de os fungos atuarem como micorrízicos, ou seja, são responsáveis por um sistema de conexão nas florestas, que envolve todas as relações de troca de nutrientes, químicos tóxicos e até mesmo de informações com e entre as plantas. Continuar lendo

Células-tronco cardíacas “vestidas a rigor” com a ajuda das plaquetas… O “último grito da moda” na terapia celular de reparação da lesão cardíaca

Por Hélia Neves – Faculdade de Medicina de Lisboa – Portugal

Células estaminais cardíacas (azul e magenta) revestidas na sua superfície com nanovesículas de plaquetas (amarelo torrado). Creditos: NC State University.

As doenças cardiovasculares representam a maior causa de morte em países ricos e emergentes, causando um grande peso na sociedade. Todos os anos morrem mais de quatro mil portugueses, e mais de trezentos mil brasileiros, vítimas de enfarte agudo do miocárdio (vulgarmente conhecido como ataque cardíaco).

O enfarte do miocárdio é causado por coágulos que obstruem as artérias coronárias. Essas artérias são responsáveis pelo fornecimento de oxigénio ao coração e quando obstruídas levam a uma redução da oxigenação (isquemia) do músculo cardíaco, causando lesão e morte celular na região afetada. Nas lesões cardíacas isquémicas, a formação do coágulo resulta de alterações das paredes dos vasos que expõem os componentes da matriz extracelular do tecido conjuntivo (como o colagénio, fibronectina e factor de von Willebrand) no lúmen (interior) do vaso. Em condições normais estes componentes da matriz mantêm-se separados do lúmen do vaso por uma barreira epitelial (endotélio), e quando entram em contacto com o sangue circulante, interagem com as plaquetas, dando início ao processo de coagulação sanguínea. Continuar lendo

Materiais ultrafortes e superleves: seria possível utilizar nanoestruturas para proteção balística?

Por Keli F. Seidel, Universidade Tecnológica Federal do Paraná – UTFPR

Não é nenhuma novidade científica falar que diferentes estruturas do carbono são capazes de formar materiais extremamente duros e/ou resistentes. Podemos começar com o velho exemplo da comparação entre o grafite (aquele do seu lápis mesmo) e o diamante. Ambos são formados por átomos de carbono que diferem na posição (tipo de ligação) em que esses átomos se agrupam resultando propriedades completamente diferentes ao material. Continuar lendo

Invisibilidade: a ciência por trás do ocultamento de objetos

Por Caroline Pereira Martendal – Depto. De Engenharia Mecânica, UFSC. Cofundadora do blog Engenheiro de Materiais

Figura 1: Carro invisível de James Bond em 007 – Um novo dia para morrer (2002)

Quem nunca imaginou poder ser invisível? A ideia de ocultar um objeto à visão é comum em filmes e desenhos animados. Um exemplo é o filme 007 – Um Novo Dia para Morrer, de 2002, no qual James Bond dirige seu carro Aston Martin Vanquish invisível (Figura 1). Para tornar isso possível, recorreu-se a uma forma especial de filmagem: o lado do carro que aparecia na cena funcionava como uma tela, a qual projetava o que era filmado por câmeras instaladas no lado oposto do veículo, de forma a parecer que ele não estava ali. Foi só na década seguinte, no entanto, que a invisibilidade começou gradualmente a deixar de ser mera ficção científica para se tornar realidade, como já foi mencionado aqui no CDQ. Conseguimos enxergar um objeto quando a luz que ele reflete chega à nossa visão. Dessa forma, para que seja possível alcançar a invisibilidade, a luz deve ser manipulada de forma a enganar os nossos olhos, o que é um tema de pesquisa da ciência contemporânea. Atualmente, recorre-se a espécies de capas para atingir esse objetivo, as quais são as principais aplicações dos materiais artificiais, conhecidos como metamateriais. Continuar lendo

Manchas vermelhas e coceira na pele? A causa pode ser o excesso de sódio

Por Marco Augusto StimamiglioInstituto Carlos Chagas – Fiocruz/PR

O consumo excessivo de sal (cloreto de sódio – NaCl) tem sido, há muito tempo, relacionado ao aumento no risco do desenvolvimento de doenças crônicas como hipertensão arterial, doenças cardiovasculares e renais. Entretanto, recentemente, descobriu-se que o sódio (Na+) se acumula nos tecidos e pode ativar células do sistema imunológico, levando ao desenvolvimento de doenças autoimunes (distúrbios causados por uma reação do sistema imunológico de um indivíduo em relação aos tecidos ou órgãos do próprio corpo). Não é à toa que a frequência de alergias e doenças autoimunes tem aumentado drasticamente nos últimos anos. Em um estudo publicado em agosto de 2018 na renomada revista Science Translational Medicine, cientistas alemães relataram que altas concentrações de Na+ podem induzir o surgimento de células Th2 (células T auxiliares tipo 2), que são as células imunes responsáveis pelo desenvolvimento de processos inflamatórios e alérgicos. Além disso, os cientistas demonstraram que altos níveis de Na+ estão presentes na pele afetada de pessoas com dermatite atópica, uma condição alérgica da pele.  Continuar lendo

Estresse e corticoides podem piorar a saúde de pacientes com câncer de mama

Por Ricardo C. Garcez, Dpto. de Biologia Celular, Embriologia e Genética – UFSC 

Um paciente recebe a notícia que está com câncer! Dentre as reações mais comuns estão o desespero, a insegurança, a sensação de morte eminente, a preocupação com parentes e amigos próximos, entre outras. Todas essas sensações desencadeiam respostas de estresse intenso em nosso organismo. Cientistas descobriram que os hormônios liberados em uma situação de estresse aumentam a progressão e a formação de metástases no câncer de mama Continuar lendo