Células imunológicas produzidas em laboratório para o tratamento do câncer

Por Edroaldo Lummertz da Rocha do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia

O câncer é uma doença complexa, heterogênea e multifatorial que acomete milhões de pessoas. Embora os tratamentos oncológicos tenham melhorado substancialmente nos últimos anos, com o advento de técnicas cirúrgicas aperfeiçoadas, terapias direcionadas contra mutações oncogênicas ou quimioterapia, muitos pacientes apresentam resistência ao tratamento ou, após o tratamento com sucesso do tumor primário, o câncer pode ainda retornar anos ou até mesmo décadas depois em outros órgãos.

Recentemente, com os avanços na compreensão sobre o papel do sistema imunológico na destruição de células tumorais, pesquisadores têm investigado formas de reativar ou redirecionar células imunológicas para detectar e eliminar células tumorais, um tratamento conhecido como imunoterapia. As terapias celulares baseadas em linfócitos T, células imunes com capacidade de destruir células-alvo, geneticamente modificadas para expressar uma molécula que reconhece células tumorais, têm levado a resultados clínicos promissores. Para isto, linfócitos T são purificados do sangue do próprio paciente e modificados com uma proteína que reconhece as células tumorais, possibilitando a sua eliminação. Por meio deste método, pesquisadores então “ensinam” os linfócitos T a reconhecerem as células tumorais. Estes linfócitos, agora denominados linfócitos CAR-T, são introduzidos novamente nos pacientes, e podem eliminar as células tumorais. 

Os resultados clínicos mais encorajadores são observados no tratamento de cânceres hematológicos, como linfomas, onde uma proteína-alvo expressa por células tumorais é bem conhecida: a proteína CD19. Porém, tipicamente, pacientes podem não possuir quantidades suficientes de linfócitos T no sangue, ou estas células podem ser disfuncionais tanto devido ao próprio câncer ou ao tratamento, o qual pode tornar os indivíduos imunocomprometidos, inviabilizando a ampla utilização desta imunoterapia com potencial de cura.

Para resolver este problema é necessária uma fonte celular alternativa para a produção de linfócitos T. Células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) são células-tronco reprogramadas a partir de células maduras da pele ou do sangue, e adquirem a capacidade de produzir qualquer célula do corpo. Portanto, se fosse possível controlar, de forma precisa, a diferenciação das iPSCs em linfócitos T em laboratório, isto potencialmente resolveria diversos problemas das terapias com linfócitos CAR-T atuais. Tal nível de controle sob a diferenciação das iPSCs em linfócitos T não é uma tarefa fácil, pois requer mimetizar, em laboratório, as condições necessárias para o desenvolvimento destas células imunes no nosso corpo.

Em um artigo científico recente, pesquisadores da Escola de Medicina de Harvard, nos Estados Unidos, juntamente com o grupo de pesquisas do professor Edroaldo Lummertz da Rocha, da Universidade Federal de Santa Catarina, contribuíram com o desenvolvimento de uma nova tecnologia para produzir linfócitos CAR-T em laboratório que, pela primeira vez, apresentam características moleculares e funcionais comparáveis às de linfócitos T maduros encontrados no corpo. Utilizando placas de cultura celular funcionalizadas para ativar vias de sinalização importantes para o desenvolvimento dos linfócitos T, assim como a inibição do gene EZH1, o estudo demonstrou a produção de uma população celular com predominância de linfócitos T citotóxicos, capazes de eliminar outras células, e uma pequena fração de linfócitos T auxiliares. Estas células foram denominadas linfócitos EZ-T, no estudo. 

Análises computacionais demonstraram a similaridade das células EZ-T com linfócitos T do sangue de doadores saudáveis, e indicaram que estes linfócitos derivados de iPSC expressam genes envolvidos na diferenciação e maturação linfoide. Análises de sequenciamento gênico de células individuais demonstraram o surgimento de linfócitos T de memória após a ativação destas células, evidenciando o potencial de maturação em células importantes para a imunidade antitumoral.

Finalmente, nós testamos se as células EZ-T poderiam ser usadas para tratar câncer. Utilizando animais de laboratório com um tipo de linfoma (linfoma difuso de grandes células B), cujas células tumorais possuem a proteína CD19 na sua superfície celular, a terapia EZ-T mostrou um aumento de sobrevivência significativo e, surpreendentemente, quase que equivalente a terapia utilizada nos hospitais para o tratamento de pacientes, indicando que as células EZ-T podem reconhecer as células tumorais do linfoma com sucesso.

Portanto, a técnica publicada no artigo pode possibilitar a produção em escala de linfócitos CAR-T a partir de uma fonte potencialmente ilimitada de células, as iPSCs, aumentando a disponibilidade desta imunoterapia celular promissora para um grupo maior de pacientes. O estudo foi destacado como artigo de capa da revista Cell Stem Cell.

Para saber mais:

  1. EZH1 repression generates mature iPSC-derived CAR T cells with enhanced antitumor activity

O beijo da morte e a guerra entre linfócitos e tumores

Por Prof. Dr. Giordano Wosgrau Calloni – Depto de Biologia Celular, Embriologia e Genética, UFSC.

Na terceira parte de um dos maiores filmes da história do cinema norte-americano, o Poderoso Chefão, assistimos ao famoso beijo da morte. Michael Corleone beija violentamente a boca de seu irmão Fredo após descobrir a traição que este cometeu. O beijo era o sinal de que Fredo estava marcado para morrer. Para a máfia, este beijo imposto, de certa forma “roubado”, tem como objetivo sinalizar que a morte do ser beijado foi decretada.

Um beijo similar parece acontecer em escala microscópica no nosso organismo. Cientistas descobriram que existem beijos roubados entre as células que podem levar à morte do organismo em sua batalha contra células tumorais. 

Células NK roubam membrana tumoral

Para entendermos o que acontece, precisamos primeiramente falar de um grupo específico de células que circula em nossa corrente sanguínea e que possui um nome que mais parece ter saído de um filme de mafiosos: as Natural Killers, ou abreviadamente, NK, (literalmente assassinas por natureza, ou assassinas naturais). As células NK são um tipo de linfócitos do nosso sistema imune.

Muitos linfócitos são produtores de citocinas, ou seja, de proteínas que, como balas, saem da pistola de um gângster e são lançadas contra outros gangsters. Essas balas, ops, citocinas são lançadas e podem matar tanto células infectadas por vírus, quanto células tumorais. Linfócitos matadores de tumores foram relatados pela primeira vez em 1968, por Hellström e colaboradores. Alguns anos depois, em 1975, Kiessling e colegas, em paralelo com o grupo de pesquisa de Ronald Herberman, definiram uma nova população de linfócitos capazes de atingir células tumorais que foram chamados de Natural Killers (NKs). Portanto, as NKs seriam gângsters que valem a pena termos como aliadas.

Continuar lendo

Acharam mesmo a cura para o câncer?

Por Dr. Bruno Costa da Silva do Champalimaud Centre for the Unknown/Lisboa, Portugal

Nas primeiras semanas de junho de 2022, uma notícia sobre uma suposta “cura definitiva para o câncer” despertou entusiasmados debates tanto do público leigo quanto de especialistas na área de oncologia/oncobiologia. Resumidamente, em um artigo publicado em junho de 2022 na renomada revista médica New England Journal of Medicine e liderado pelo médico Luis Diaz Jr., do centro de pesquisa e tratamento ao câncer Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Nova Iorque – EUA) cientistas descobriram que uma droga pode, em princípio, erradicar completamente tumores em 100% dos pacientes tratados. De fato, nunca se tinha ouvido tal notícia em toda a história da medicina. Seria esta droga uma nova penicilina que revolucionou o tratamento de doenças infecciosas, ou de uma nova estatina que revolucionou a prevenção contra doenças vasculares? Seríamos nós, os felizardos de estarmos vivos na época em que a medicina erradicou “o câncer”? Seria este que vos escreve o mais novo cientista desempregado? Certamente, uma descoberta dessa envergadura justificaria uma leitura mais atenta além das manchetes dos jornalões e portais de notícias online.

Pacientes com câncer retal avançado no local, são geralmente tratados com quimioterapia neoadjuvante e radiação.
Continuar lendo

Como a biologia do desenvolvimento pode informar a criação de novas terapias celulares?

Por Edroaldo Lummertz da Rocha, Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia.

As células sanguíneas e do sistema imunológico são formadas por células-tronco que residem na medula óssea. Estas células, chamadas de células-tronco hematopoiéticas, são responsáveis pela produção diária de bilhões de células sanguíneas e imunes cruciais para a manutenção da vida. Nos transplantes de medula óssea, são justamente as células-tronco hematopoiéticas as unidades celulares de interesse. Curiosamente, antes de residirem na medula óssea durante a vida adulta, as células-tronco hematopoiéticas devem percorrer um longo caminho durante o desenvolvimento embrionário, passando por diversos órgãos. Para compreender a origem do sistema hematopoiético e imunológico, assim como desenvolver novas terapias celulares, é fundamental compreender essa longa jornada das células-tronco hematopoiéticas. Em dois artigos recentes, pesquisadores da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC), em parceria com pesquisadores da Escola de Medicina da Harvard e da Universidade da Califórnia em Los Angeles, reportaram o sequenciamento e quantificação dos genes expressos pelas células que constituem o microambiente tecidual no qual as células-tronco hematopoiéticas nascem durante o desenvolvimento embrionário de camundongos e seres humanos, respectivamente (Lummertz da Rocha et al. 2022; Calvanese et al. 2022).

Continuar lendo

Bactérias e câncer: haverá mesmo uma relação?

Por Rita Zilhão, Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa

Os relatos históricos que associam o câncer a micróbios são milenares. Contudo, unicamente a partir do último século e meio ganharam relevância na discussão científica. Em 1868, William Busch relatou regressões espontâneas de tumores em doentes que tinham contraído infeções com a bactéria Streptococcus pyogenes. Esta observação revelava o papel das bactérias na saúde e seria uma das primeiras demonstrações do que hoje se conhece como imunoterapia do câncer. Alguns anos depois, em 1911, a teoria viral do câncer surge com a descoberta de que o vírus sarcoma de Rous transformava tecido benigno em tumores malignos nas galinhas. Contudo, erros experimentais e conceptuais levaram a que o papel dos microorganismos na carcinogénese e na terapia do câncer fosse escasso. De facto, a procura durante décadas para identificar vírus na origem de cada câncer humano acabou por falhar, e muitos cânceres ficaram vinculados a mutações. Com o desenvolvimento tecnológico a nível de técnicas de sequenciação (sequenciamento em português brasileiro) de genomas e bioinformática, surge a evidência de que nos diferentes indivíduos há uma considerável variedade de espécies e sub-espécies de bactérias que co-habitam um determinado tecido ou órgão (variabilidade polimórfica dos microbiomas), e que esta pode ter um impacto profundo nos fenótipos do câncer. 

São poucos os microorganismos identificados como causadores diretos do câncer. Porém, são já vários os estudos em que os Cientistas descobriram que diferentes microbiomas, com características distintas relativamente à dinâmica e à diversidade de espécies microbianas, são cúmplices no desenvolvimento e progressão maligna, e na resposta à terapia. Mas como?

Continuar lendo

Italianas que escaparam do Holocausto, fatores de crescimento, Brasil e um prêmio Nobel. Como tudo isso se entrelaça?

Por Giordano W. Calloni, Dpto de Biologia Celular, Embriologia e Genética da UFSC 

Em meu último post para esse blog, em 30 de novembro de 2021 (clique aqui para acessar), apresentei um pouco para vocês de um dos estudos de nosso colega Bruno Costa da Silva. Em resumo, Bruno mostrou que tumores primários do pâncreas são capazes de preparar o fígado para metástasesE fazem isso através de exossomos. Relembrando: exossomos são diminutas esferas de lipídeos e proteínas que carregam em seu interior desde proteínas até pedacinhos de DNA e RNA, por exemplo.

Hoje falarei de um outro trabalho, publicado em 2021 na revista Science, que vai na mesma linha do que foi demonstrado por Bruno em 2015. Cientistas descobriram que um fator de crescimento (produzido por vasos sanguíneos) estimula a metástase de células tumorais.

Continuar lendo

As Marcas do Cancro (câncer) em formato “mind map”

Por Rita Zilhão – Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa, Portugal

Neste texto, não pretendo escrever sobre “Os cientistas descobriram que…”, isto é, algo específico, mas sim realçar a importância de se proporem estruturas conceptuais e didáticas, para condensar e “arrumar” assuntos complexos associados a uma ampla variedade de descobertas e dados, como é o caso dos intrincados fenótipos e genótipos dos diferentes tipos de cancro (câncer em português brasileiro).

Em 2000 Hanahan and Weinberg escreveram um artigo de revisão(1) onde propunham que um conjunto de capacidades funcionais teriam de ser adquiridas para que as células fizessem o seu caminho da normalidade para estados de desenvolvimento neoplásico e formação de tumores malignos. Esse conjunto de capacidades, a que chamaram Marcas do Cancro (“Hallmarks of Cancer”), partilhadas por todos os tipos de células cancerígenas ao nível do fenótipo celular, estabelece uma estrutura conceptual que racionaliza os complexos e diferentes tipos de tumores humanos, assim como as suas variantes. Inicialmente, começaram por ser seis marcas distintas(1) abaixo enunciadas de uma forma mais detalhada: 

Continuar lendo