Bactérias e câncer: haverá mesmo uma relação?

Por Rita Zilhão, Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa

Os relatos históricos que associam o câncer a micróbios são milenares. Contudo, unicamente a partir do último século e meio ganharam relevância na discussão científica. Em 1868, William Busch relatou regressões espontâneas de tumores em doentes que tinham contraído infeções com a bactéria Streptococcus pyogenes. Esta observação revelava o papel das bactérias na saúde e seria uma das primeiras demonstrações do que hoje se conhece como imunoterapia do câncer. Alguns anos depois, em 1911, a teoria viral do câncer surge com a descoberta de que o vírus sarcoma de Rous transformava tecido benigno em tumores malignos nas galinhas. Contudo, erros experimentais e conceptuais levaram a que o papel dos microorganismos na carcinogénese e na terapia do câncer fosse escasso. De facto, a procura durante décadas para identificar vírus na origem de cada câncer humano acabou por falhar, e muitos cânceres ficaram vinculados a mutações. Com o desenvolvimento tecnológico a nível de técnicas de sequenciação (sequenciamento em português brasileiro) de genomas e bioinformática, surge a evidência de que nos diferentes indivíduos há uma considerável variedade de espécies e sub-espécies de bactérias que co-habitam um determinado tecido ou órgão (variabilidade polimórfica dos microbiomas), e que esta pode ter um impacto profundo nos fenótipos do câncer. 

São poucos os microorganismos identificados como causadores diretos do câncer. Porém, são já vários os estudos em que os Cientistas descobriram que diferentes microbiomas, com características distintas relativamente à dinâmica e à diversidade de espécies microbianas, são cúmplices no desenvolvimento e progressão maligna, e na resposta à terapia. Mas como?

Exemplifique-se com o microbioma do intestino grosso (cólon), importante na degradação e importação de nutrientes para o organismo, e do qual já sabemos como alterações nas populações microbianas – disbiose – podem causar doenças ou perturbações fisiológicas. Nos últimos anos, transplantes fecais entre ratinhos portadores de tumores do cólon e ratinhos saudáveis permitiram estabelecer um princípio: existem microbiomas protetores do câncer e outros promotores de tumores, envolvendo bactérias específicas que modulam a incidência e a patogénese dos tumores. Os mecanismos pelos quais o microbioma confere estas funções moduladoras não estão completamente esclarecidos. Todavia, já se demonstrou que a ação dos microbiomas nos tumores está molecularmente relacionada com a:

  – promoção de mutações nas células devido à ação de toxinas produzidas por algumas espécies bacterianas. Estas mutações danificam direta ou indiretamente o DNA perturbando os sistemas que mantêm a integridade genémica ou a fidelidade da replicação e reparação do DNA. 

– regulação de características tipicamente tumorais, como por exemplo a elevada proliferação das células.

– modulação do sistema imunitário quando da constituição do microbioma fazem parte bactérias que produzem fatores “imunomodulatórios” que ativam células do nicho tumoral (inclusive células imunitárias aí residentes) levando-as à produção de quimiocinas e citocinas. Estas afetam a quantidade e o tipo de células imunitárias criando microambientes promotores ou antagonizantes do tumor. 

Para além da associação direta do câncer do cólon ao microbioma intestinal, já se demonstrou que este também pode facilitar ou proteger outras formas de câncer em outros órgãos do corpo. Um exemplo envolve o desenvolvimento de colangiocarcinomas no fígado: a disbiose intestinal permite a entrada e o transporte de bactérias e produtos bacterianos, através da circulação, para o fígado; devido aos mecanismos que as células têm de comunicar com o que as rodeia, uma proteína que existe à superfície das células do fígado recebe então um sinal que induz à sua produção de uma quimiocina. A quimiocina, por sua vez, recruta células imunitárias que, desafortunadamente, vão eliminar outras células imunitárias que, em consequência, não executarão a destruição imunológica das células tumorais.

Ensaios clínicos em larga escala estão atualmente a testar a eficácia da alteração da composição da microbiota, que vão desde modificações dietéticas a bactérias injetadas intratumoralmente. Estas terapias bacterianas de câncer, se seguras e eficazes, podem expandir enormemente o armamento terapêutico desta doença. 

Em conclusão: a variação polimórfica dos microbiomas do intestino e outros órgãos constitui uma característica distintiva que confere capacidades habilitantes quando se intercepta com a instabilidade do genoma, mutações e inflamação já de si promotoras do tumor. A compreensão dos papéis dos micróbios no câncer proporciona novas abordagens de prognóstico, diagnóstico e terapêutica assim com a compreensão da resistência às imunoterapias.

Assim, como ficou prometido no último texto “As Marcas do Câncer em formato mind map”, espero que tenha ficado de alguma forma esclarecido como uma das quatro características habilitantes do câncer – os microbiomas polimórficos –, poderão vir a ser incorporadas como componentes fundamentais das marcas do câncer.

Considerações ao modular o microbioma endógeno do câncer: Dieta, medicamentos e prebióticos, pós-bióticos, probióticos e antibióticos têm capacidade para modificar os microbiomas do intestino e do tumor.

Glosário

Carcinogénese – processo de formação do câncer, também conhecido como oncogénese ou tumorigénese, em que células normais saudáveis são transformadas em células cancerosas.

Citocinas – são moléculas produzidas durante a fase de ativação e fase efetora da imunidade para mediar e regular a resposta inflamatória e imunitária.

Fenótipo – corresponde às características observáveis de um organismo ou célula como por exemplo a morfologia, propriedades bioquímicas ou fisiológicas. O fenótipo resulta da expressão dos genes, da influência de fatores ambientais e da possível interação entre os dois.

Microbioma – refere-se à ampla variedade de microrganismos que co-habitam com os tecidos barreira do corpo animal, como a epiderme e a mucosa interna de, por exemplo, o trato gastrointestinal, o pulmão e o sistema urogenital.

Polimorfismo – variação ou diferentes formas que pode ser separada em classes distintas e bem definidas. 

Quimiocinas – são citocinas que atraem leucócitos e outras células inflamatórias.

Para saber mais:

  1. The human tumor microbiome is composed of tumor type–specific intracellular bacteria
  2. The microbiome and human cancer

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