Evolução das bactérias “à la carte” quando expostas ao tratamento com antibióticos

Por Rita Zilhão – Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa, Portugal

Figura 1: Estrutura geral dos integrons. IntT– gene que codifica a integrasse. GC – diferentes cassetes de resistência a antibióticos (adaptado de Stalder T. et al. (2012).

A resistência aos antibióticos continua a ser um problema em saúde pública devido à notável destreza de resposta das bactérias a alterações ambientais, tais como a presença de antibióticos.

Mas de onde vem esta flexibilidade das bactérias? Ora, uma das estratégias que as bactérias desenvolveram foram os chamados elementos genéticos móveis, isto é, segmentos de DNA que se podem mover não só dentro do próprio genoma de uma bactéria como ser transferidos para uma bactéria diferente. Através destes elementos as bactérias podem adquirir novos genes que, inclusivamente, já podem ter sobrevivido ao desafio da seleção natural em outras espécies bacterianas. Globalmente, a diversidade genética bacteriana aumenta e confere-lhes uma faceta de sobrevivência que, representando em si uma vantagem para as mesmas, pode ser um problema para o homem como o que se observa na propagação global da resistência aos antibióticos cujos genes de resistência fazem frequentemente parte destes elementos.

Mas vejam o seguinte: na ausência de antibióticos não tem então muito sentido a bactéria adquirir genes de resistência, que não lhe são necessários, assim como produzir proteínas de resistência (caso já contenha os genes de resistência). Ambos os mecanismos são dispendiosos e podem reduzir a viabilidade da bactéria sendo mais um prejuízo que uma vantagem. Contudo, se surge um antibiótico seria muito vantajoso que a célula já estivesse preparada para lhe resistir, certo?

Figura 2: Funcionamento do sistema dos integrons na presença de um antibiótico cujo cassete de resistência se localiza no fim do integron (adaptado de Souque C. et al., 2021)

Existe assim um elemento genético conhecido como integron que contrabalança ambas as condições. Como? Ora, os integrons são plataformas genéticas que não são móveis por si só, mas muitas vezes estão incorporados em noutros elementos genéticos móveis que facilitam a sua transferência. Dois pontos importante a realçar para entender esta temática: 1- os integrons contêm uma variedade de genes de resistência a antibióticos vulgarmente designadas de “cassetes de resistência” (ver segmentos CC na Figura 1). Estes genes contêm a informação para a síntese das proteínas que conferem a resistência aos respectivos antibióticos; 2- as cassetes localizadas no início do integron produzem mais proteínas de resistência do que as mais próximas do final. Na presença de antibióticos, é induzida a síntese de uma enzima – a integrase – associada ao integron, e cuja atividade permite às bactérias não só capturar, mas também excisar cassetes (Figura 1). Curiosamente, verificou-se que a ordem das cassetes dentro do integron também podia ser alterada, melhor dito, embaralhada. Esta observação levou a que, há cerca de 5 anos, fosse proposto um mecanismo de resposta adaptativa à presença de antibióticos que sugeria que as cassettes de resistência podiam ser movidas para mais perto do início do integron onde, como acima referido, os níveis de expressão são superiores. Isto permitiria a rápida adaptação das bactérias a condições ambientais flutuantes (tais como a presença de determinado antibiótico). Todavia, só recentemente, os investigadores usaram um protocolo experimental em que utilizaram duas estirpes de Pseudomonas aeruginosa (uma bactéria que com resistência natural a diversos antibióticos), em que ambas as estirpes continham um integron com três cassetes que codificavam a resistência a diferentes antibióticos. O gene de resistência relevante para o estudo (gentamicina) encontrava-se na última posição. As estirpes diferiam apenas no fato de sintetizarem ou não uma integrase funcional. As bactérias foram então expostas a duplicações diárias de concentrações de antibiótico, forçando as populações bacterianas a aumentar os seus níveis de resistência antibiótica ou a, desafortunadamente, enfrentar a extinção. Após 13 aumentos de concentração com o antibiótico gentamicina, observou-se uma sobrevivência significativa das populações que continham a integrase funcional relativamente às que não continham a enzima funcional e que, em grande parte, se extinguiram.

Ao examinar a sequência genética das estirpes que evoluíram das primeiras, “Os cientistas descobriram” uma gama de combinações relativamente à posição das três cassetes (Figura 2). Concretamente, nas maiores concentrações de antibióticos, a maioria das populações continha a mesma sequência de cassetes; as populações de controle, que não foram expostas a antibióticos ou apenas sujeitas a baixas concentrações, não mostraram qualquer variação estrutural na sequência de cassetes. Fundamentalmente, a presença da gentamicina, ao induzir a expressão da atividade da integrase, acelerou a evolução das estirpes gerando rapidamente diferentes combinações na composição de cassetes do integron, tendo sido selecionada em concentrações elevadas de gentamicina, a população em que a expressão da cassete de resistência à gentamicina era superior. Embora se possa gracejar que as bactérias evoluem “à la carte” (a pedido) quando expostas ao tratamento com antibióticos, este mecanismo explica como, sem qualquer “intencionalidade” da bactéria, é a atividade de integração que, ao gerar diversidade genética ao acaso, permite à seleção natural agir de encontro à sobrevivência da bactéria.

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