Por Rita Zilhão, Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa, Portugal
Figura 1 – Estrutura do telómero
As nossas células têm 23 pares de cromossomas e durante a divisão celular o DNA cromossómico terá que replicar de forma que uma cópia de cada cromossoma seja transmitida a cada uma das duas novas células-filhas que se formam. Acontece que, nos organismos eucariotas*, devido a particularidades do processo de replicação, as enzimas responsáveis por esse processo não conseguem duplicar a sequência de DNA até às extremidades dos cromossomas. Quais seriam as consequências disto? De cada vez que uma célula/DNA replicasse as extremidades dos cromossomas corriam o risco de ficarem encurtadas e, consequentemente, perder-se a informação genética aí contida.
Existe, contudo, um mecanismo que compensa esse problema: uma enzima, a telomerase, reconstitui as extremidades dos cromossomas lineares acrescentando-lhe sequências de DNA que se repetem sucessivas vezes (DNA repetitivo). Nos cromossomas humanos, por exemplo, a sequência TTAGGG repete-se aproximadamente 2 500 vezes. Disso resulta a formação dos chamados telómeros cuja função é a de proteger os cromossomas da degradação a partir das suas extremidades e, dessa forma, a perda da informação genética aí contida. Os telómeros contêm também um complexo de proteínas protectoras (shelterin proteins – TRF1, TRF2, POT1, Rap1, TIN2 and TPP1), que lhe conferem uma estrutura bem definida (Figura 1). As primeiras três proteínas ligam-se directamente às repetições teloméricas mencionadas (ex. TTAGGG) e promovem o recrutamento das outras proteínas e a completa formação do “shelterin”. Faz parte também desse complexo, uma longa molécula de RNA, codificada pelo próprio DNA telomérico, designada por TERRA. Quando o “shelterin” está disfuncional, as extremidades dos cromossomas são percebidas pela célula como cromossomas quebrados e os mecanismos de reparação do DNA são activados conduzindo à ligação de cromossomas vizinhos entre si… o que representa um grande dano para a célula.
Depois do que foi dito pensaríamos: extraordinário, a célula conseguiu, mais uma vez, arranjar um mecanismo que protege a integridade da informação genética. Porém, na maioria dos organismos eucariotas multicelulares, a telomerase só está ativa nas células sexuais, em alguns tipos de células estaminais (células-tronco) denominadas embrionárias, e em alguns glóbulos brancos. O que é que isto significa? Significa que apesar desse mecanismo protector, na maioria das células ao nascimento, por exemplo nos humanos, os telómeros têm cerca de 11 000 pares de bases e decrescem até cerca de 4 000 pares de bases numa idade mais avançada. Os telómeros vão perdendo a sua estrutura e função, gerando-se uma instabilidade cromossómica, até chegar a um ponto crítico de perda de DNA em que a divisão celular para e as células entram em senescência.
Apesar de ainda não existir um consenso sobre o significado da extensão dos telómeros e das implicações biológicas desta variabilidade, desde a década de 70 que os estudos sobre a biologia dos telómeros têm vindo num crescendo, revelando que a disfuncionalidade dos telómeros e a consequente instabilidade cromossómica poderiam, para além de limitar o número de divisões celulares, estar associados quer ao cancro (imortalização da célula), quer ao envelhecimento das células (aging). Recentemente, num estudo liderado por Claus Azzalin do Instituto de Medicina Molecular (Lisboa, Portugal), os cientistas descobriram que o componente TERRA tem de ser mantido em permanente regulação para impedir a instabilidade cromossómica e telomérica.
Concretamente, eles descobriram uma nova interação entre três do conjunto de moléculas teloméricas— o RNA TERRA, e as proteínas TRF1 e TRF2. Enquanto que TRF2 permite que o RNA TERRA se ligue ao DNA telomérico promovendo a formação dos híbridos RNA-DNA (entre TERRA e o DNA telomérico), o TRF1 impede esta interacção e consequente formação do híbrido, isto é, impede a actividade de TRF2. É caso para dizer que têm funções opostas: “um puxa para um lado e o outro puxa para outro”. Quando esta acção está comprometida, altera-se de algum modo a formação das estruturas híbridas RNA-DNA, o que conduz à perda de telómeros e à instabilidade genómica.
Mas, qual a importância destes resultados? Trata-se sem dúvida de um aumento no conhecimento da base molecular das instabilidades cromossómicas observadas em células cancerígenas e doenças associadas ao envelhecimento. Mas, acima de tudo, se já se conhecia a importância do controle da formação dos telómeros, esses resultados revelam especificamente, o modo como o RNA TERRA é regulado no exercício das suas funções protectoras. Ora, com o advento de diferentes tecnologias utilizadas em terapia génica, baseadas na manipulação de RNA, a modulação do RNA TERRA, nas células em que o encurtamento dos telómeros seja uma das causas próximas da patologia, poderá vir a ser um alvo de intervenção terapêutica.
*- organismos eucariotas são organismos ou células que possuem um núcleo e organelas delimitados por membranas. No núcleo estão localizados os cromossomas que contêm a informação genética.
Cientistas descobriram que... "CDQ" 