Organoides, muito mais que apenas órgãos em miniatura!

Por Ricardo Castilho Garcez                                                                                                  
Dpto. de Biologia Celular, Embriologia e Genética – UFSC

Os organoides são estruturas tridimensionais, derivadas de células tronco ou progenitores. Durante a formação de um organoide, as células se auto-organizam assumindo uma citoarquitetura muito semelhante à encontrada no tecido original. Atualmente, os cientistas já são capazes de produzir organoides de praticamente todos os tecidos humanos. Para produção da maioria dos organoides são utilizadas células de pluripotência induzida – iPSC (iPSC podem realmente ajudar a tratar doenças?) ou células tronco.Apesar de parecer recente, a ideia de produzir órgãos em miniatura já vem de longa data. Em 1975, os pesquisadores Michalopoulos e Pitot conseguiram que células do fígado (hepatócitos) crescessem sobre uma matriz de colágeno, organizando-se em uma estrutura tridimensional capaz de produzir e secretar enzimas hepáticas (artigo original de Michalopoulos & Pitot, 1975).  Dois anos mais tarde, em 1977, Emermann e Pitelka conseguiram produzir pequenas glândulas mamárias com capacidade de secretarleite (artigo original de Emermann & Pitelka, 1977). Mais de 40 anos depois, pesquisadores do mundo inteiro já são capazes de produzir, em laboratório, pequenos órgãos que imitam o fígado, pâncreas, intestino, estômago, bexiga, dente e cérebro!

A utilização mais óbvia para os organoides seria na substituição de partes de órgãos lesionados. Mas eles podem nos oferecer muito mais do que isso. Para que você entenda melhor, é necessário uma breve explicação sobre como os organoides são formados.

Para a produção de cada tipo de organoide existem particularidades, mas de maneira geral, todos compartilham os mesmos princípios biológicos. Inicialmente, são selecionadas células tronco (naturais ou induzidas) que apresentem capacidade para gerar os tecidos desejados. Em uma segunda etapa, essas células são estimuladas a agruparem-se, formando pequenas esferas multicelulares. Essas então são transferidas para uma matriz proteica gelatinosa. Em uma última etapa, essas estruturas tridimensionais, formadas por células agrupadas, mais matriz gelatinosa, são crescidas em um equipamento que permita a circulação do meio de cultivo líquido. Esse equipamento é chamado biorreator. Para cada tipo de organoide será necessário determinar a composição precisa do meio de cultivo, da matriz gelatinosa e os tempos de incubação (Figura 1).  Notem que, de maneira simplificada, podemos dizer que um grupo de células tronco, depois de um tempo crescendo juntas, formam um organoide. O sistema de produção de organoides oferece as condições mínimas para que as células manifestem suas características intrínsecas de auto-organização, naturalmente presentes durante o desenvolvimento embrionário. Em outras palavras, os organoides recapitulam, parcialmente, o desenvolvimento embrionário.

Figura 1: Sistema de produção de organóides.

Nosso leitor já deve ter percebido onde isso tudo vai chegar! O sistema de produção de organoides permite que pesquisadores estudem doenças humanas relacionadas ao desenvolvimento. Um belo exemplo disso, ocorrido recentemente, foram os estudos dos pesquisadores brasileiros estabelecendo a correlação entre a infecção com o vírus Zika e os casos de microcefalia (ver Zika vírus x Microcefalia: novas descobertas científicas!).

O estudo dos organoides é uma área tão promissora que em outubro de 2016, a European Molecular Biology Organization (EMBO) realizou um simpósio com importantes pesquisadores da área (Organoids: Modeling organ development and disease in 3D culture). A revista Development, uma das mais importantes na área de Biologia do Desenvolvimento, publicou um fascículo especial relatando as descobertas na área de produção e utilização de organoides apresentadas nesse simpósio. Segue um breve resumo das descobertas mais relevantes apresentadas nesse simpósio da EMBO.

Hans Clevers (Hubrecht Institute, Holanda) produziu e comparou organoides de pacientes normais e de portadores de fibrose cística. Com isso, conseguiu identificar alterações bioquímicas que estão sendo utilizadas como alvo para produção de medicamentos. Anne Grapin-Button (DanStem, University of Copenhagen, Dinamarca), utilizando células tronco embrionárias, conseguiu mimetizar a organogênese do pâncreas. James Wells (Cincinatti Children´s Hospital Medical Center, Estados Unidos) obteve organoides com as várias células que compõe o intestino. Agora sua equipe esforça-se para incorporar células nervosas a esses organoides, tornando-os funcionais. Toshi Sato (Keio University, Japão) combinou o modelo de organoides intestinais ao sistema de edição gênica CRISPR/Cas9 para corrigir doenças genéticas intestinais. Gray Camp (Max Plank Institute for Evolutionary Anthropology, Alemanha) utilizou organoides cerebrais derivados de células tronco humanas e de chipanzés para estudar as diferenças presentes durante o desenvolvimento do córtex cerebral. Ele identificou que, em humanos, o ciclo de divisão celular, nos progenitores neurais, é mais longo. Takashi Tsuji (RIKEN Center for Developmental Biology, Japão) combinou organoides derivados de células tronco mesenquimais e epiteliais para a formação de germes dentários. Esses germes foram implantados em camundongos, desenvolvendo um novo dente, com citoarquitetura normal, inclusive inervação.

A pesquisa envolvendo os organoides é ampla e extremamente promissora. Além dos seus efeitos sobre a medicina regenerativa, estudos do desenvolvimento dos órgãos humanos e doenças genéticas, existem pesquisadores interessados no modelo para fazer triagem e seleção de medicamentos mais apropriados para cada tipo de paciente. Aguardaremos os próximos capítulos e manteremos nosso leitor informado.

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