Por Bruno Costa da Silva – Champalimaud Centre for the Unknown/Lisboa – Portugal
Toda vez que ouvimos falar de uma medicação, nova ou velha, em geral nos referimos a uma pequena molécula ou a um anticorpo que possui a propriedade de se ligar à uma biomolécula alvo (normalmente proteínas) e com isso perturbar a sua atividade. Ao fazer isso pode-se, por exemplo, inibir uma proteína envolvida em um processo específico – como inflamação ou crescimento celular – e assim obter um efeito terapêutico. Seguindo esse princípio básico, temos drogas que podem inibir o crescimento de bactérias, amenizar a inflamação em uma lesão, diminuir um processo de dor ou desacelerar o crescimento de células tumorais, dentre diversos outros exemplos. Entretanto, um ponto importante a ser considerado nesta estratégia é que, para serem efetivas, estas drogas precisam se ligar a um local destas proteínas associado à sua atividade, conhecido como sítio ativo. O problema é que se estima que pelo menos 80% das proteínas produzidas por células humanas não possuem um sítio ativo definido. Ou seja, se alguma proteína associada à uma patologia pertencer a esses 80% nenhuma das estratégias convencionais poderão modular a sua atividade e a sua doença associada. Não surpreendentemente esses casos não são raros.
O processo de produção, distribuição, redirecionamento, reciclagem e eliminação de biomoléculas em nossas células é bastante dinâmico, sendo esses aspectos cruciais em sistemas biológicos. Um exemplo claro dessa dinâmica é visto com proteínas que, após serem sintetizadas, viajam por intrincados sistemas altamente regulados de transporte e distribuição em nossas células. Como em qualquer feira de frutas ou grande rede de mercadorias em certos momentos, produtos que estão acumulando poeira na prateleira, atrapalhando o acesso e o funcionamento de outros produtos ou que são impróprios para uso, comumente são marcados como “lixo” e jogados fora. O mesmo acontece com proteínas. Dentre diversos outros mecanismos já conhecidos, o que envolve a ligação de moléculas chamadas de Ubiquitina como um carimbo de “lixo” é frequentemente empregado na eliminação de proteínas de nossas células.
Interessados em estudar e eventualmente manipular este processo de eliminação de proteínas, em meados de 2001, em artigo liderado por Craig Crews e Raymond Deshaies e publicado na revista PNAS, Cientistas Descobriram Que é possível marcar artificialmente proteínas com o selo de “lixo”, através do uso de compostos sintéticos chamados de Moléculas Quiméricas Dirigidas a Proteínas, do inglês Protein-Targeting Chimeric Molecule ou PROTACs. Na altura da publicação deste trabalho, especulou-se que os tais PROTACs poderiam futuramente ser utilizados como novos agentes terapêuticos para a eliminação de proteínas envolvidas com patologias, tais como câncer e doenças neurodegenerativas. O melhor de tudo é que, diferentemente das drogas convencionais, os tais PROTACs podem ser utilizados para proteínas com ou sem sítio ativo definido. Isto não apenas pode permitir o desenho de novas drogas dirigidas a alvos terapêuticos nunca antes explorados, mas também a busca de planos B, C, D… para casos em que pacientes não respondem ou deixam de responder a terapias convencionais, como em casos de quimioresistência de pacientes com tumores.
Os PROTACs claramente não parecem ser mais um devaneio ou uma vaga esperança resultante de um achado isolado em uma pequena sequência de trabalhos científicos. Isso fica bastante claro no fato de gigantes farmacêuticas, como a Roche, Pfizer, Merck, Novartis e GlaxoSmithKline, estarem não só investindo bilhões de dólares no estudo de PROTACs aplicáveis para o tratamento das mais diversas doenças, mas também terem departamentos inteiros dedicados ao estudo dessa nova modalidade de drogas. E o mais importante, dezenas de novos PROTACs já estão em fase avançada de estudo, podendo em breve ser testados em pacientes.
Resultados bem-sucedidos já obtidos com o PROTAC Lenalidomida em mielomas e dados promissores em ensaios clínicos e pré-clínicos em andamento com tumores de próstata (PROTACs dirigidos aos receptores de andrógeno) e Alzheimer (PROTACs dirigidos à proteína Tau) sugerem que podemos estar diante de uma importante revolução nos campos da farmacologia e medicina.
Para saber mais acesse os artigos originais abaixo:
Cientistas descobriram que... "CDQ" 