Como eventuais episódios moleculares podem mudar o rumo de uma vida

Por Marco Augusto Stimamiglio <mstima@hotmail.com>                                            Instituto Carlos Chagas – Fiocruz/PR

Marco - FiguraÉ normal na ciência atribuir um efeito negativo às mutações no DNA que ocorrem constantemente em nossas células. Diversos tipos de mutações gênicas estão relacionados à indução da multiplicação descontrolada de uma célula e a geração de tumores. Outros são relacionados à geração de doenças autoimunes e neurodegenerativas. Entretanto, é bastante raro que se atribua às famosas mutações a cura de uma doença!

Ainda assim, há casos raros nos quais se descobre eventos positivos relacionados à mutação de cromossomos inteiros. Um destes casos foi relatado no início deste ano de 2015 na conceituada revista científica Cell. Trata-se da cura de uma doença rara, hoje conhecida como Síndrome de WHIM (doença congênita que causa imunodeficiência e se caracteriza por diferentes manifestações como o aparecimento de verrugas múltiplas, hipogamaglobulinemia, infecções recorrentes e mielocatexia – diminuição dos neutrófilos no sangue). Esta síndrome é causada por mutações em uma proteína de superfície celular conhecida como CXCR4 (ou receptor CXCR4), que tem como função o reconhecimento de sinais químicos que atuam na comunicação entre as células. Nos paciente com Síndrome de WHIM, as mutações no receptor CXCR4 o tornam superativo, o que faz com que os sinais químicos secretados na medula óssea (tecido de formação das células do nosso sangue) impeçam que os neutrófilos cheguem aos vasos sanguíneos e desempenhem sua função de defesa.

A descoberta publicada na revista Cell por pesquisadores do Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas dos Estados Unidos (NIAID) refere-se a uma paciente diagnosticada com a Síndrome de WHIM em 1964. Ela havia retornado ao Instituto com o objetivo de avaliar o seu caso e de duas de suas filhas que apresentavam todos os sintomas típicos da síndrome. Os pesquisadores então confirmaram a presença da mutação no gene CXCR4 de suas filhas, porém, ao examinar a mãe, perceberam que ela não apresentava mais os sintomas da síndrome e que suas células de defesa não exibiam mais a mutação no gene CXCR4, ainda que outras células de tecidos não relacionados (pele e mucosa) ainda a possuíssem.

Para investigar qual o possível mecanismo que havia curado a síndrome na paciente, os pesquisadores analisaram os cromossomos de células da medula óssea. A análise revelou a presença de reorganizações cromossômicas nestas células, assim como a perda de uma região inteira no cromossomo 2, justamente na qual se encontrava o gene CXCR4 mutado, assim como outros 163 genes. Numa segunda análise mais aprofundada, na qual foi realizado o sequenciamento gênico completo da paciente, se concluiu que a reorganização do cromossomo 2 poderia ser resultante de uma fragmentação massiva do cromossomo e seu subsequente reordenamento. O nome dado a este fenômeno é cromotripsia, que em grego significa “cromossomo se quebrando em pedaços”. A linha de raciocínio encontrada pelos pesquisadores para explicar a cura da paciente se baseou então na hipótese de que a cromotripsia com a perda do gene CXCR4 mutado ocorreu em uma célula-tronco da medula óssea da paciente, o que conferiu a esta célula uma vantagem de crescimento, multiplicação e, eventualmente, foi capaz de substituir todas as células-tronco da paciente que eram adaptativamente desfavorecidas pela presença da mutação.

Este evento extraordinário que causou a cura da Síndrome de WHIM nesta paciente é por si só uma grande descoberta científica, uma vez que nunca havia sido relatada a cura de uma doença através da cromotripsia (identificada inicialmente em células de câncer). Entretanto, além deste relato, esta descoberta pode levar ao desenvolvimento de estratégias terapêuticas para a cura da Síndrome de WHIM e para o aumento de sucesso nos transplantes de medula óssea, o qual se baseia na capacidade das células-tronco do doador em repovoar a medula óssea de um receptor transplantado.

Para acessar o artigo original, clique aqui.

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