Por Marco Augusto Stimamiglio                                                                                          Instituto Carlos Chagas – Fiocruz/PR

A percepção da dor é considerada um fenômeno multidimensional, pois resulta de uma experiência que envolve aspectos fisiológicos e sensoriais, mas também aspectos emocionais. É por isso que avaliar a percepção da dor entre indivíduos diferentes não é uma tarefa fácil. Mais difícil ainda é desenvolver modelos de estudo para se avaliar a dor e também as medicações que sãodesenvolvidas para combatê-la. Os modelos que utilizam animais de laboratório não são necessariamente compatíveis com as condições de dor em humanos. O uso de cultivo de células nas quais se provocam mutações que causam doenças com manifestação de dor também não é capaz de imitar precisamente a fisiologia dos distúrbios da dor humana. É por esse motivo que a comunidade científica tem buscado desenvolver novas metodologias capazes de avaliar a dor de forma mais precisa. Recentemente, pesquisadores da companhia Pfizer, no Reino Unido, desenvolveram uma nova maneira de testar a dor e, potencialmente, medicamentos com alvos sensoriais. Eles induziram células do sangue de pacientes com a Doença de Mitchell (doença vascular da pele que se manifesta por vermelhidão, hipertermia e dor em queimação local) a se transformarem em neurônios sensoriais, os quais podem “imitar” as características e os mecanismos moleculares da doença. Essa técnica de reprogramação celular é conhecida como derivação de iPSCs (células-tronco de pluripotência induzida) e já foi comentada em postagens anteriores aqui no blog (Células-tronco são capazes de se auto-organizarem formando cérebros em miniatura; Células-tronco pluripotentes induzíveis – iPSC podem realmente ajudar a tratar doenças?

Testando um novo inibidor de dor nos neurônios derivados das iPSCs de pacientes com a Doença de Mitchell, os pesquisadores conseguiram “recriar” a sensibilidade à droga também testada pelos mesmos pacientes em um ensaio clínico. Os resultados desta pesquisa foram publicados em 20 de abril de 2016 na revista Science Translational Medicine e sugerem uma ferramenta muito inovadora, pois permitiria testar previamente a eficácia de um novo medicamento para predizer sua resposta nos pacientes, uma espécie de terapia personalizada de combate à dor. No estudo, os pesquisadores testaram um novo fármaco (denominado PF-05089771), desenvolvido pela Pfizer, que inibe especificamente uma proteína presente nos neurônios sensoriais periféricos, os quais transmitem sensações de dor. A produção dessa proteína é induzida por um gene mutante presente nos pacientes com Doença de Mitchell. Dessa forma, os pesquisadores utilizaram células do sangue desses pacientes para reprogramá-las em iPSCs, estabelecendo cultivos de células contendo as diferentes mutações gênicas de cada paciente. Os pesquisadores também derivaram iPSCs de doadores saudáveis, que não possuem o gene mutante, para servir como controle. Os neurônios sensoriais derivados dessas iPSCs foram, então, estimulados com calor e a sua função excitatória foi mensurada. Os resultados demonstraram que os neurônios derivados das células dos pacientes com Doença de Mitchell apresentaram maior potencial excitatório que os controles, porém em níveis variáveis entre indivíduos. Assim, os pesquisadores puderam associar a presença do gene mutante e o aumento do potencial excitatório neuronal à percepção da dor nos pacientes com Doença de Mitchell.

Comparando os resultados obtidos no teste clínico, no qual os pacientes foram estimulados com uma fonte de calor nos pés e nas mãos para desencadear o estímulo de dor, os pesquisadores puderam perceber o quanto sua estratégia de estudo com as iPSCs poderia predizer os efeitos do novo fármaco contra a dor. Enquanto alguns pacientes relataram não sentir nenhum alívio da dor após o uso do fármaco, outros tiveram uma intensa redução da sensação de dor. Inclusive, um dos pacientes que não respondeu ao tratamento com o novo fármaco e cujas células haviam sido retiradas para estudo no laboratório também não teve os níveis excitatórios dos seus neurônios sensoriais derivados de iPSCs reduzidos após o tratamento.

Apesar do estudo ser ainda muito restrito, com apenas uma pequena quantidade de pacientes, ele já demonstra que o uso da tecnologia iPSC pode ser capaz de correlacionar a atividade de um determinado fármaco na bancada do laboratório com sua resposta terapêutica em humanos.

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