Revelados os segredos da viagem longa! O que faz a LSD em nossos receptores de serotonina?

Por Guilherme Razzera, Prof. do Dpto. de Bioquímica da UFSC

FIGURA 1: LSD junto ao receptor de serotonina. Ao interagir, a “tampa” que existe nesse receptor permanece mais tempo fechada aumentando a duração dos efeitos alucinógenos (Figura adaptada de Wacker et al., 2017).

Obviamente esta pergunta é complexa, porém para respondê-la temos basicamente dois caminhos. Para entender os efeitos da LSD (a Dietilamida do Ácido Lisérgico) no nosso organismo, um dos caminhos que pode ser seguido envolve, eu diria, um tipo de experimentação ilegal, que foge aos rigores metodológicos científicos e que certamente não corresponde aos nossos objetivos aqui. O outro caminho é tentar entender qual o mecanismo molecular/bioquímico de ação dessa droga no organismo. Vou tentar convencê-los de que essa última maneira pode ser também uma viagem. Uma viagem pela bioquímica das macromoléculas!

A LSD foi sintetizada pela primeira vez em 1938, por Albert Hofmann, que, em 1943, “acidentalmente”, descobriu os seus efeitos alucinógenos. De 1949 a 1966, a droga LSD (Delysid® LSD 25) foi disponibilizada aos psicanalistas e pesquisadores com objetivo de obter mais informações sobre as doenças mentais. Nesse período, o uso de LSD como agente psicoterápico começou a ser investigado. Descobriu-se que seu uso pode causar efeitos como aumento de confiança, proximidade entre pessoas, mas também pode diminuir a capacidade de reconhecer tristeza no outro. Sabe-se que aumenta, de um certo modo, a capacidade de percepção pela música. Atualmente, é uma substância bem estudada farmacologicamente, com mais de 1000 estudos reportados, e tem sido uma importante ferramenta no desenvolvimento de novas drogas. Sim, considera-se usar LSD no tratamento de alguns casos de ansiedade, por exemplo (para aprofundamento, sugiro a leitura de “Liechti (2017)”.

Uma das questões farmacológicas intrigantes é o motivo dos reportados efeitos psicoativos de longa duração, eventos que podem chegar a até 15 horas. Ou seja, uma “viagem” de fato longa, que teria a mesma duração de uma viagem do sul do Brasil até Amsterdam! Recentemente, cientistas descobriram como a droga LSD pode causar um efeito alucinógeno de longa duração em nosso organismo. O trabalho, publicado na revista “Cell”, gerou imagens por cristalografia de raios-X da interação da LSD com o receptor humano de serotonina 5-HT2B. O efeito da LSD nos receptores de serotonina já era conhecido, entretanto, o detalhe bioquímico dessa interação foi a grande novidade. Ou seja, estamos falando de obter uma imagem (ou modelo) deste encontro LSD-receptor que possa explicar algo sobre o efeito no organismo. É importante entender inicialmente que substância é essa, serotonina, e porque a LSD consegue ocupar o mesmo espaço no receptor de serotonina e causar o efeito alucinógeno. A serotonina (5-hidroxitriptamina) é um neurotransmissor produzido a partir do aminoácido triptofano. Este neurotransmissor está associado com regulações de humor (entre diversas outras funções), onde há ligações diretas entre os baixos níveis e alguns casos de depressão. Entretanto, não basta simplesmente ocupar o mesmo local no receptor. O que se observou foi que o tempo que a LSD permanece interagindo com o receptor é maior que outros ligantes semelhantes, incluindo a própria serotonina. Na figura 1, observamos esta diferença, quando LSD interage com o receptor de serotonina uma espécie de “tampa”, que mantém a droga mais fortemente ligada. Apesar dessa tampa existir no receptor na presença de serotonina, quando a LSD se liga a interação é mais forte.

Quando a tampa foi desfeita, através de uma mutação introduzida nesta porção do receptor, abriu-se mais espaço, ou melhor, aumentou-se a frequência de saída da LSD do receptor em 10 vezes. Para os mais experientes em bioquímica, estamos falando de aumentar a troca entre a forma ligada e a não ligada, uma vez que o processo é dinâmico. Sendo assim, os pesquisadores propõem que essa tampa contribui fortemente para manter a molécula LSD em uma forma ativa, capaz de recrutar outras moléculas intracelulares e desencadear um efeito alucinógeno. Em resumo, quando a LSD liga, comparada a outras moléculas semelhantes, fica 10 vezes mais tempo ocupando a cavidade do receptor, isso gera uma forma ativa por mais tempo e, como consequência, uma “viagem longa” no organismo, um efeito de longa duração. Isso não ocorre com a serotonina, por exemplo, ou mesmo outras moléculas mais parecidas com a LSD, as quais, até o momento, não se entendia muito bem o porquê não eram consideradas alucinógenas.

Uma vez que esse mecanismo começa a ser melhor compreendido, é possível separar melhor os efeitos alucinógenos durante a ativação dos receptores de serotonina. Ativar os receptores de serotonina pode ser importante, por exemplo, para o desenvolvimento de futuros medicamentos que possam ser usados como psicoterápicos sem ser psicodélicos, claro. Essa distinção ainda está para ser entendida, mas pelo menos o caminho já está sendo percorrido.

Fontes:

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