Por Rita Zilhão, Faculdade de Ciências de Lisboa, Portugal

Estando o mundo num tempo de epidemia viral, a pandemia do SARS-CoV-2, os vírus ficarão seguramente ainda mais “mal vistos” e assustadores do que já são. Lembrei-me, no entanto, em defesa dos vírus, que seria interessante recordar que alguns vírus podem ser muito úteis, nomeadamente para combater infeções bacterianas. De facto, há quase um século “Os Cientistas Descobriram que”^1,2 um determinado tipo de vírus, os bacteriófagos (i.e., vírus que infectam bactérias), podiam ser utilizados para combater infeções bacterianas – a chamada terapia fágica. Contudo, cerca de 20 anos depois, em 1945, descobre-se a primeira molécula com função anti-microbiana – a penicilina –despoletando o desenvolvimento do mundo dos antibióticos, com a consequente descontinuação na investigação da terapia com fagos (sobretudo nos países do Ocidente).

Todavia, como todos sabem, no decorrer dos anos, a resistência aos antibióticos foi ganhando terreno e representa, actualmente, uma das maiores ameaças à saúde global. Este facto deu espaço ao renascimento do uso terapêutico de vírus (fagos) como uma das estratégias para combater infecções devidas a bactérias resistentes aos antibióticos.

O racional da utilização da terapia fágica baseia-se na especificidade dos fagos para determinadas espécies e ou estirpes bacterianas e na sua capacidade de se reproduzirem dentro das bactérias-alvo, destruindo-as e deixando de existir no corpo quando essas bactérias susceptíveis desaparecem. Pode ser assim, uma terapia seletivamente dirigida, personalizada, para matar agentes patogénicos sem deixar rastro. Os antibióticos, por sua vez, sobretudo os de largo-espectro, ao não serem selectivos, podem perturbar o equilíbrio normal do microbioma que, ao ser alterado, permitirá aos agentes patogénicos bacterianos invadir o organismo. Outra das grandes vantagens é que os fagos utilizados em terapia gênica são sempre líticos e quando infectam a bactéria também dominam por completo todos os seus processos essenciais, o que torna mais difícil que esta desenvolva uma resistência. Alguns antibióticos, por outro lado, podem ter uma natureza não-letal, impedindo unicamente a divisão da bactéria, o que permite a evolução da resistência aos antibióticos e o aparecimento de estirpes persistentes.

Mas nem tudo são rosas. A terapia fágica ainda tem algumas limitações: 1. Os fagos não serão provavelmente uma terapêutica adequada para todas as infeções. Basta pensar que enquanto alguns antibióticos são capazes de tratar patogénos bacterianos intracelulares, o fago entra em bactérias, mas não tem um mecanismo natural de entrada em células eucarióticas para debelar o patogéneo; 2. A investigação sobre as interações entre o sistema imunológico e os fagos é escassa comparada à que existe para os antibióticos; 3. Sendo os fagos ubíquos, incluindo o microbioma humano, existem naturalmente nos seres humanos anticorpos neutralizantes contra certos fagos, o que pode ser um obstáculo geral para a terapia fágica; 4. Dado que um fago pode sofrer um rápido crescimento exponencial lisando as bactérias-alvo, estas podem libertar antígenos que podem ser perigosos.

Estas limitações e o sucesso pontual da utilização de cocktails de fagos para infecções cutâneas, respiratórias e urinárias, leva a que a terapia fágica ainda aguarde aprovação para ensaios clínicos quer na Europa quer nos EUA. A sua utilização tem sido essencialmente feita em situações-limite, ao abrigo da Declaração de Helsínquia, e complementando a acção dos antibióticos.

Ainda assim, por todas as razões enunciadas anteriormente, e com o advento das novas tecnologias, tais como o sequenciação de genomas inteiros, a tecnologia automatizada para medir o crescimento de micróbios e os métodos eficientes para rastrear milhares de amostras simultaneamente, as potencialidades desta terapêutica voltaram a ser exploradas. Têm-se também criado fagos sintéticos, geneticamente modificados (por enquanto ainda só testados em modelos animais), para os tornar mais seguros e melhorar a sua capacidade biológica de controlar infecções. Do ponto de vista clínico, assim como se determina a sensibilidade aos antibióticos através de um antibiograma, o uso clínico de fagos exigirá provavelmente ensaios laboratoriais preliminares para identificar a suscetibilidade das estirpes ao fago terapêutico. Não devemos esquecer que, apesar de inadequada enquanto terapia em determinadas situações clínicas, poderá resultar num aumento de eficiência de um determinado tratamento, ficando sua utilização no domínio de um complemento à terapia com antibióticos.

Sendo a literatura sobre este tópico muito extensa, este texto representa um “amuse-bouche” para despertar o vosso interesse. Proponho-vos assim um artigo de revisão com uma perspetiva atualizada da terapia fágica e em que são relatados diversos casos de estudo³.

Referências utilizadas nos texto:

1. Krestownikowa, W., & Gubin, W. (1925)Die Verteilung and die Ausscheidung von Bakteriophagen im Meerschweinchen-organismus bei subkutaner Appli- cationsart. J. Microbiol., Patolog. i. Infekzionnich bolesney, 1, 3.
2. d’Hérelle, F., Malone, R.H., and Lahiri, M.N. (1930). Studies on Asiatic cholera. Indian Medical Research Memoirs

Para ter informações atualizadas sobre o tema:

3. A Renewed Approach to Combat Antibiotic-Resistant Bacteria.

Glossário

1. Antibiograma – método laboratorial de deteção do grau de resistência e sensibilidade de diferentes bactérias a diversos antibióticos.
2. Declaração de Helsínquia – conjunto de princípios éticos na investigação científica.
3. Células eucariontes – células que possuem um núcleo e organelos delimitados por membranas. No núcleo estão localizados os cromossomas que contêm a informação genética. Nota: as células das bactérias são procariotas e não têm núcleo nem organelos delimitados por membranas
4. Lise – corresponde ao processo de destruição de células devido à ruptura da membrana plasmática que pode ser levado a cabo por diferentes factores físicos ou biológicos (como por exemplo os vírus).
5. Microbioma – conjunto dos micro-organismos que vivem num ambiente específico formando uma comunidade
6. Terapia com fagos – um exemplo é o do fago OMK01 que infecta a bactéria Pseudomonas aeruginosa, e que foi utilizado, em conjunto com antibiótico ceftazidima, no combate a uma infecção fistular causada por uma operação a um aneurisma da aorta. Esta infecção foi refractária ao tratamento tradicional com ceftazidima e ciprofloxacina. (Acesse o artigo: Phage treatment of an aortic graft infected with Pseudomonas aeruginosa)