Como desvendar novas mutações em doenças genéticas não diagnosticadas?

Por Marco Augusto Stimamiglio

Instituto Carlos Chagas – Fiocruz/PR

Muitas vezes, o diagnóstico de doenças genéticas não é possível de ser realizado por meio de estudo dos genes de um paciente (avaliação do material genético através do sequenciamento de DNA), como ocorre em cerca de 60% dos casos. Até mesmo quando os médicos conhecem o histórico dos pacientes e sabem que se trata de doenças genéticas hereditárias, ainda assim, em alguns casos, encontrar as mutações que estão causando tal doença pode não ser uma tarefa fácil de ser realizada pelo sequenciamento de DNA (hoje uma técnica científica bastante corriqueira).

Recentemente, pesquisadores do MIT (Massachusetts Institute of Technology) e da Universidade de Harvard, nos Estados Unidos, descobriram que o sequenciamento do RNA dos tecidos afetados pela doença pode ser usado para descobrir mutações responsáveis por distúrbios genéticos não diagnosticáveis através do sequenciamento de DNA. A equipe de pesquisadores usou biópsias (pequenas porções do tecido afetado) de músculo esquelético de pacientes com uma doença genética rara, não diagnosticada, para descobrir novas mutações causadoras da doença, como as variantes incomuns de sítios ou pontos de emenda na molécula de RNA. Ficou confuso? Vamos lá! As proteínas são as responsáveis pela grande maioria das funções celulares. A informação necessária para a célula produzir as proteínas fica no DNA, no entanto, os ribossomos (nossas fábricas de proteínas) só conseguem ler a informação contida no RNA. Para resolver esse impasse, quando a célula precisa de uma determinada proteína, ela faz uma cópia da sequência do DNA, porém na forma de RNA para que a proteína possa ser produzida. Assim, o ribossomo pode ler essa informação e produzir a proteína em questão. O mais interessante desse processo é que, muitas vezes, o RNA que está levando a informação do DNA para o ribossomo (chamado RNA mensageiro – RNAm) sofre no meio do caminho uma espécie de edição, na qual alguns fragmentos são removidos da sequência. Esse é um processo normal nas nossas células e é chamado de Splicing. Variações na forma como essas emendas são feitas na molécula do RNAm podem alterar a informação ao ponto de ela guiar a fabricação de diferentes variações de uma mesma proteína ou mesmo produzir proteínas completamente distintas. No caso da doença genética em questão, uma variação nessa região de emenda do RNAm nas células de músculo esquelético foi responsável por gerar uma variante patogênica da proteína que foi descoberta pelo sequenciamento do RNA e não do DNA.

Esse estudo foi publicado na renomada revista Science Translational Medicine em abril de 2017 e representa a aplicação mais recente do sequenciamento de RNA, o chamado transcriptoma (que caracteriza os RNAs transcritos ou produzidos a partir do DNA e que serão traduzidos em proteínas), para se descobrir mutações previamente desconhecidas e associadas a doenças hereditárias não diagnosticadas.

Um ponto muito interessante da técnica de transcriptômica utilizada é a possibilidade de uso dos tecidos em que a possível mutação genética estaria presente, como nesse exemplo do tecido muscular esquelético. Entretanto, naqueles casos em que não é possível obter o tecido doente, como em algumas doenças cerebrais, ainda é possível explorar outras abordagens promissoras. Uma delas seria através da obtenção de pele ou amostras de sangue dos pacientes e a transformação dessas células em células-tronco induzidas (as conhecidas iPSCs). Estas poderiam ser posteriormente diferenciadas em neurônios, ou outros tipos de células nervosas de interesse, para que seu transcriptoma seja analisado e novas mutações sejam descobertas.

Para acessar o artigo original, clique aqui.

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