Por Izabella Thaís da Silva – Departamento de Ciências Farmacêuticas – Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)
Você sabia que a maior parte dos medicamentos aprovados para uso clínico é obtida a partir de produtos naturais ou de compostos isolados da natureza? A penicilina veio de um fungo, a aspirina foi obtida da casca do salgueiro, a artemisinina (um importante antimalárico que ganhou um Prêmio Nobel) foi isolada de uma planta de origem asiática (a Artemisia annua L.), usada na medicina tradicional chinesa; o Taxol foi extraído das cascas de um pinheiro americano e é amplamente empregado para o tratamento do câncer. E hoje vamos falar sobre o daraxonrasibe (RMC-6236), cuja história começou com uma molécula produzida por uma bactéria do solo.
No fim dos anos 1990, pesquisadores de uma indústria farmacêutica isolaram, de uma bactéria do gênero Streptomyces, uma molécula bastante complexa: a sanglifehrina A, com alta afinidade por uma proteína humana chamada ciclofilina A (CypA). Na época, a sanglifehrina A foi estudada por seu potencial imunossupressor. O que ninguém esperava era que aquela alta afinidade pela ciclofilina A seria, anos mais tarde, o mecanismo de ação para inibir um importante alvo do câncer: a proteína RAS. Esta proteína está presente em cerca de 30% de todos os cânceres humanos e em mais de 90% dos casos de adenocarcinoma ductal pancreático. Para entender a sua importância, é preciso conhecer melhor a proteína RAS. Pense nela como um “botão” que liga e desliga a divisão celular. Quando uma mutação mantém esse botão na posição “ativado”, a célula passa a se dividir indefinidamente, levando ao aparecimento de diversos tipos de câncer. E, durante muitos anos, a proteína RAS foi considerada um “alvo inacessível” (em inglês, undruggable), pois a sua superfície é muito lisa, ou seja, com poucos sítios adequados para a ligação de fármacos.
Foi então que os Cientistas descobriram que uma nova estratégia poderia ser usada para inibir essa proteína, e a chamaram de inibidor de tricomplexo (do inglês, Tri-Complex Inhibitor, TCI), formado pela molécula de um fármaco, pela proteína ciclofilina A e pela própria proteína RAS em seu estado ativo. Para chegar a esse “TCI”, os cientistas mantiveram a parte da molécula da sanglifehrina A que reconhece a ciclofilina A (o que nós, farmacêuticos, chamamos de grupamento farmacofórico) e redesenharam o restante da molécula do zero. O resultado é uma espécie de “cola molecular” de três peças, ou seja, o novo inibidor de tricomplexo, TCI: nele, o fármaco prende-se primeiro à ciclofilina A da própria célula e esse par recém-formado cria então uma nova superfície de contato que finalmente consegue capturar a RAS em sua forma ativada (a chamada RAS(ON), ligada a GTP). Imobilizada, a RAS não consegue mais ativar seus mediadores de sinalização intracelular e a ordem de proliferação celular descontrolada é inibida. O composto que surgiu desse longo trabalho de otimização molecular foi o daraxonrasibe (RMC-6236): um comprimido de uso oral, capaz de inibir as mais variadas versões das proteínas da família RAS (mutadas ou não).
Este fármaco foi então testado em pacientes com tumores avançados portadores de mutações na proteína RAS, demonstrando potencial promissor tanto em termos de segurança quanto de atividade anticâncer. E então, em 2026, o daraxonrasibe foi submetido a um ensaio clínico de fase 3 chamado RASolute 302, no qual um grande número de pacientes com câncer de pâncreas metastático (adenocarcinoma ductal) que já haviam sido tratados antes foi avaliado. Metade dessas pessoas recebeu daraxonrasibe em comprimido, uma vez ao dia, e a outra metade, a quimioterapia padrão atualmente disponível. Os resultados divulgados indicaram um aumento significativo da sobrevida global, com pacientes tratados com daraxonrasibe vivendo, em média, cerca de 13 meses, em comparação com os 7 meses observados em pacientes que receberam quimioterapia convencional. Isso corresponde a uma redução de 60% no risco de morte. Além disso, o tempo sem crescimento do tumor também dobrou (de cerca de 7,2 para 3,6 meses) e a taxa de resposta do câncer ao tratamento triplicou. Além disso, o medicamento apresentou um perfil de segurança favorável em comparação ao de muitas terapias citotóxicas tradicionais. No entanto, é importante dar um passo de cada vez: o daraxonrasibe ainda é um fármaco em investigação, não uma cura, e sua aplicação no tratamento do câncer dependerá de mais acompanhamento e da aprovação regulatória.
A história do daraxonrasibe demonstra como moléculas obtidas da natureza podem transformar completamente a medicina moderna. Uma substância produzida por bactérias do solo, inicialmente estudada por suas propriedades imunossupressoras, acabou servindo de protótipo essencial para inibir um dos alvos mais difíceis da biologia do câncer (a proteína RAS) e evidenciou, mais uma vez, a importância da natureza na construção do arsenal farmacoterapêutico moderno.
Para saber mais:
Cregg, J., Edwards, A., Chang, S., Lee, B. J., Knox, J., Tomlinson, A., Marquez, A., Liu, Y., Freilich, R., Aay, N., Wang, Y., Jiang, L., Jiang, J., Wang, Z., Flagella, M., Wildes, D., Smith, J., Singh, M., Wang, Z., Gill, A.L., Koltun, E. (2025). Discovery of Daraxonrasib (RMC-6236), a Potent and Orally Bioavailable RAS(ON) Multi-selective, Noncovalent Tri-complex Inhibitor for the Treatment of Patients with Multiple RAS-Addicted Cancers.. Journal of medicinal chemistry. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02314
Wolpin, B., Wainberg, Z., Garrido-Laguna, I., Manji, G., Spira, A., Azad, N. S., Pant, S., Zhang, Y., Trang, J., Salman, Z., & O’Reilly, E. (2025). Trial in progress: RASolute 302—A phase 3, multicenter, global, open-label, randomized study of daraxonrasib (RMC-6236), a RAS(ON) multi-selective inhibitor, versus standard of care chemotherapy in patients with previously treated metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC).. Journal of Clinical Oncology. https://doi.org/10.1200/jco.2025.43.16_suppl.tps4230
