Conversas cruzadas entre células que coabitam tumores: educação celular ou má influência?

Por Rita Zilhão – Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa, Portugal

As células cancerígenas, conforme o tipo e acumulação de mutações, podem ser mais ou menos agressivas no sentido de serem mais ou menos invasivas e formarem metástases. Os tumores, por outro lado, além de células cancerígenas, contêm outros tipos de células, como por exemplo células de defesa imunitária e fibroblastos, entre outras. Os fibroblastos associados a tumores designam-se de CAFs (cancer-associated fibroblasts). Os CAFs, por sua vez, podem ser de vários subtipos e coexistir no mesmo tumor, tendo uma ação que promove ou limita a progressão da doença.

Os cientistas têm procurado perceber de que forma as diferentes células no nicho tumoral interagem e se os diferentes subtipos de cada uma se influenciam de forma a modular a invasão, formação de metástases e resistência à quimioterapia. Para tal, o grupo de Vennin et al. gerou dois tipos de ratinhos em que cada um era portador de um tipo diferente de mutação no gene p53 em células do pâncreas. Atenção que o gene p53 é um grande protetor do desenvolvimento tumoral, sendo conhecido como um gene supressor de tumores, na medida em que em condições normais tem uma ação anti-tumoral. Uma das mutações gerada em um dos ratinhos (vamos designá-la de mutação A) era responsável por gerar células tumorais com características mais agressivas e com maior capacidade de formar metástases do que a mutação no segundo ratinho (que designaremos de mutação B). Em seguida, isolaram-se de ambos os ratinhos células cancerígenas e CAFs obtendo-se assim quatro tipos celulares:

  • Células tumorais A (as mais agressivas);
  • CAFs obtidos do tumor com células tumorais A;
  • Células tumorais B (as menos agressivas);
  • CAFs obtidos do tumor com células tumorais B.

O passo seguinte foi a realização de culturas celulares mistas in vitro com o intuito de analisar como é que duas diferentes mutações em p53 podem influenciar e modular a progressão tumoral e como é que estes dois tipos de células, CAFs e células tumorais, “dialogam” neste processo.

Construção dos ratinhos com as duas diferentes mutações em p53. Ratinho lilás contém um tumor no pâncreas com as células cancerígenas A (mais agressivas); ratinho azul contém um tumor no pâncreas com as células cancerígenas B (menos agressivas). Da desagregação dos tumores, de ambos os ratinhos recuperam-se as células tumorias (verdes) e as CAFs (castanhas) para realizar as culturas mistas in vitro. Adaptado de Vennin et al 2019. https://doi.org/10.1038/s41467-019-10968-6.

Concretamente, estudaram primeiro como as células cancerígenas A (mais agressivas) e B (as menos agressivas) afetavam as CAFs. Descobriram então que as células cancerígenas A educam uma população dominante de CAFs que, por sua vez, estabelecem um ambiente pró-metastático, quer para as próprias células tumorais A quer para células tumorais B. Em seguida, demonstraram que os CAFs educados por células cancerígenas B podem ser reprogramados por células cancerígenas A ou por CAFs isolados dos tumores que contêm as células tumorais mais agressivas A.

Estas observações sugeriram que há uma hierarquia nas mutações em p53, estando, infelizmente, as mutações mais agressivas no topo dessa hierarquia, com ação educativa de pelo menos uma população de células (as CAFs estudadas neste trabalho). Desta conversa cruzada entre as CAFs e as células tumorais, as “más influências” predominam, contribuindo para a progressão tumoral e carácter mais invasivo.

Observaram ainda, in vivo, que os CAFs dominantes, já fruto de uma “má educação”, retardam a resposta das células cancerígenas à quimioterapia. Uma das possíveis razões para esta resistência à quimioterapia estão associadas com a maior produção de perlecan, por parte das CAFs, e que funcionará como um componente-chave do ambiente pró-metastático. Por último, revelaram que o esgotamento do perlecan no estroma combinado com a quimioterapia prolonga a sobrevivência dos ratinhos. Em conclusão, os estudos fundamentais que revelam os fundamentos das interações moleculares e celulares que ocorrem nos diferentes nichos tumorais continuam a dar pistas futuras para o tratamento do câncer, o que no estudo apresentado faz do perlecan um potencial alvo para terapias anti-estromais no câncer do pâncreas.

Glossário

Estroma – rede de células que confere suporte às células de qualquer tecido 

Perlecan – uma proteína produzida pelas células e que envolve a membrana das mesmas estabelecendo ligações com os outros componentes que existem entre as células de um tecido.

Para saber mais:

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